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【医学与健康科技创新工程进展快报 第67期】 病

时间:2019-12-16  来源:未知  作者:上海健康职业技术


   2019年11月26日,中国医学科学院病原生物学研究所郭斐和王健伟教授团队在《Science  Signaling》杂志在线发表了题为 PKR-dependent cytosolic cGAS foci are necessary for intracellular DNA sensing 的论文,发现DNA重要识别受体cGAS定位于应激颗粒中,应激颗粒的形成对于cGAS识别外源DNA诱导干扰素的生成具有重要作用。本研究揭示了应激颗粒是识别外源核酸(DNA和RNA)诱发天然免疫机制的重要平台,这对于阻止异常DNA诱发的自身免疫具有重要理论指导意义。   创工 67期 01
   此前的研究发现DNA识别受体环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase, cGAS)可识别外源DNA以及RNA与DNA杂合链,催化产生第二信使环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP, cGAMP);而后cGAMP结合并激活STING,随之招募激活TBK1-IRF3,最终导致干扰素和免疫因子的产生(Sun L et al. Science, 2013; Wu J et al. Science, 2013)。既往研究发现外源DNA进入细胞后,在细胞质内会募集cGAS形成颗粒状结构(foci),但是这种粒的组成及其在cGAS识别外源DNA诱导生成干扰素过程中的生理作用尚待研究。
   本次研究发现cGAS可与应激颗粒重要蛋白G3BP1相互作用,促进cGAS与DNA的结合并诱导生成干扰素;cGAS也可以与在RNA识别过程中发挥重要作用的蛋白质分子PKR相互作用。研究发现,cGAS通过磷酸化PKR进而磷酸化eIF2 ,从而诱发形成与G3BP1相关的应激颗粒。相反,在去除cGAS后,DNA诱导形成应激颗粒的能力基本消失,表明DNA通过cGAS诱发应激颗粒的形成。
   该工作首次揭示了cGAS与外源DNA在胞质内形成的颗粒的主要成分,表明了该颗粒的形成对于cGAS识别外源DNA诱导生成干扰素的重要性。 
   研究人员借助免疫荧光实验发现,外源DNA的刺激会使cGAS和G3BP1与DNA具有明显的共定位。在外源DNA存在的情况下,cGAS和G3BP1之间的相互作用会大大增强。研究人员发现,去除 G3BP1或者PKR以后,都能显著抑制外源DNA对干扰素的诱导生成,表明G3BP1和PKR在识别外源 DNA并诱导生成干扰素的过程中具有重要作用。研究同时发现DNA诱导的天然免疫机制可被空间位阻所控制。  
   研究人员通过免疫共沉淀联用质谱鉴定的方式发现cGAS与大量的RNA结合蛋白相互作用;随后证实应激颗粒重要蛋白G3BP1与cGAS具有RNA依赖的相互作用。
   应激颗粒已经被报道包含多种RNA识别受体,也可作为RNA识别平台,对细胞识别RNA诱导生成干扰素具有重要作用。本研究证明DNA重要受体cGAS也能定位于应激颗粒中,提示应激颗粒是识别外源核酸(DNA和RNA)、诱导启动天然免疫机制的重要的平台。这些发现对于阻止异常DNA诱发的自身免疫具有重要理论指导意义,为天然免疫调控提供了理论基础。
   文章发表后,被当期 Science 杂志的 This Week in Science 选为推荐文章。
   病原生物学研究所副研究员胡斯奇,博士生孙宏、殷利眷为论文共同第一作者,郭斐、王健伟教授和加拿大麦吉尔大学梁臣教授为共同通讯作者。本研究得到了中国医学科学院创新工程(CIFMS 2018-I2M-3-004, 2016-I2M-1-014)、国家科技重大专项(2018ZX10301408-003,2018ZX10731101-001-018)、国家重点研发计划(2016YFD0500307)等项目的资助。
   论文链接:https://stke.sciencemag.org/content/sigtrans/12/609/eaav7934.full.pdf   (病原生物学研究所)




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